BRCA

Вступление

Мутации в генах восприимчивости к раку молочной железы 1 и 2 типа (BRCA1 и BRCA2; в этом разделе обозначаются как BRCA1/2) составляют большинство наследственных видов рака молочной железы и яичников. В целом, патогенные варианты этих генов вовлечены примерно у 15 % женщин с семейным раком молочной железы и у такой же доли всех женщин с раком яичников.

Наследственный рак молочной железы и яичников, связанный с патогенными вариантами BRCA1/2, характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, повышенной предрасположенностью к раку молочной железы и яичников, особенно с ранним началом рака молочной железы и повышенной частотой других опухолей, таких как рак маточных труб, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и рак молочной железы у мужчин.

Клинические характеристики, связанные с патогенными вариантами BRCA1/2

Большинство наследственных видов рака молочной железы и яичников происходит из-за высокопенетрантных патогенных герминативных вариантов BRCA1/2, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу. Распространенность патогенных герминативных вариантов BRCA1/2 увеличивается в определенных этнических или расовых группах, таких как евреи-ашкенази.
У пациентов с патогенными вариантами BRCA1/2 часто встречается несколько поколений женщин, имеющих в анамнезе рак молочной железы (часто в пременопаузе), а в некоторых семьях также рак яичников. Кроме того, могут наблюдаться другие злокачественные новообразования, ассоциированные с BRCA1/2, такие как рак предстательной железы, рак молочной железы у мужчин и рак поджелудочной железы. Отдельно обсуждаются конкретные критерии генетической оценки лиц из группы высокого риска.

Распространенние патогенных вариантов BRCA1/2 

Распространенность патогенных вариантов BRCA1/2 варьируется в зависимости от ряда факторов, включая этническую принадлежность, а также возраст на момент постановки диагноза. Показано несколько мутаций-основателей (т.е. определенные мутации BRCA1/2, встречающиеся среди определенных этнических групп или людей из определенной географической области). Помимо евреев-ашкенази, мутации-основатели также были зарегистрированы во всем мире, в частности в России, Нидерландах, Швеции, Венгрии, Исландии, Италии, Франции, Южной Африки, Пакистане, а также среди французских канадцев, латиноамериканцев и афроамериканцев.

• Евреи-ашкенази. В неизбираемой (вне зависимости от наследственной предрасположенности) нееврейской популяции в Соединенных Штатах вероятность обнаружения патогенного варианта BRCA1/2 составляет примерно 1 на 400 человек. Для сравнения, у евреев-ашкенази (из Центральной или Восточной Европы), вне зависимости от наследственной предрасположенности, примерно у 1 из 40 человек (распространенность-2,5%) отмечается одна из трех мутаций-основателей: 185delAG (также известный как 187delAG или c.68_69delAG в BRCA1 ), 5382insC (также известная как 5385insС или c.5266dupC в BRCA1 ) или 6174delT (c.5946delT) в BRCA2. Эти три патогенных варианта составляют около 90 % мутаций BRCA1/2, выявленных в этой этнической группе.
• Исландия — мутация-основатель в BRCA2 , 999del5, присутствует примерно в 8 процентах случаев рака молочной железы у женщин, в 40 процентах случаев рака молочной железы у мужчин и в 6 процентах случаев рака яичников в Исландии. Данная мутация присутствует у 0,6% исландского населения в целом. Другая мутация-основатель в BRCA1, G5193A, также была идентифицирована, но распространенность этой мутации очень низкая.
• Французские канадцы. По крайней мере, три мутации-основатели BRCA1 и три BRCA2 составляют от 75 до 85 % мутаций, присутствующих у французских канадцев. При анализе 1093 франко-канадских женщин с неинвазивным или инвазивным раком молочной железы, распространенность мутации-основателя составила 5,3 процента для женщин в возрасте до 50 лет и 4,6 процента для женщин старше 50 лет с наследственной отягощенностью (по крайней мере, два родственниками первой или второй степени родства с раком молочной железы). Пенетрантность мутации BRCA2 высока по сравнению с большинством других групп населения.
• Испаноязычные — девять патогенных вариантов составляют 53 процента мутаций BRCA1/2, идентифицированных в латиноамериканской популяции в Соединенных Штатах, причем наиболее распространенной является мутация-основатель 185delAG (187delAG) в гене BRCA1.
• Афроамериканцы. Исторически сообщалось, что частота патогенных вариантов BRCA1/2 у пациентов афроамериканского происхождения является низкой. Однако среди 947 лиц африканского происхождения, направленных на клиническое молекулярное тестирование с подозрением на наследственный рак молочной железы и яичников, но не соответствующим строгим критериям высокого риска, 11,5% имели мутацию в генах BRCA1/2 ; среди 1767 африканцев, отвечающих строгим критериям высокого риска, в 29,4% случаев обнаружена мутация BRCA1/2 , в том числе у 43 человек (2,4%) мутации были представлены крупными перестройками генов. Интересно, что несколько специфических перестроек в гене BRCA1 были обнаружены в этой гетерогенной популяции африканского происхождения, включая дупликацию экзонов 18-19.

Риски рака у носителей BRCA1/2

Пациенты с патогенным вариантом BRCA1/2 имеют повышенный риск рака молочной железы, яичников и других видов рака. Эти риски связаны не только с женщинами, но и с мужчинами-носителями.

Рак молочной железы и рак яичников

В клинической практике трудно обеспечить высокую индивидуализацию прогноза относительно риска развития рака. Поэтому мы часто предоставляем пациентам информацию о различных рисках, а затем адаптируем оценки риска к аберрантному гену, их текущему возрасту, семейному анамнезу, использованию гормональной терапии и статусу овариэктомии. Общие генетические вариации, называемые однонуклеотидными полиморфизмами (SNP), также могут вносить значительный вклад в риск, особенно у носителей BRCA2; однако в рутинной клинической практике они обычно не оцениваются. Диапазон риска рака молочной железы у носителей BRCA1 в возрасте до 70 лет составляет от 55 до 70%, а у BRCA2 — от 45 до 70%. Пожизненный риск рака яичников от 40 до 45% для носителей BRCA1 и от 15 до 20% для носителей BRCA2 . Однако риск рака яичников в возрасте до 40 лет невелик.

В качестве примера пожизненного риска рака молочной железы и яичников одно современное проспективное когортное исследование включало 9856 пациентов с патогенным вариантом BRCA1/2 (примерно 60 и 40% BRCA1 и BRCA2-носителей, соответственно) и сообщило о совокупных рисках рака до 80 лет следующим образом:

• Носители мутации BRCA1
  • Молочная железа – 72% (95% ДИ 65-79 %)
  • Яичники — 44% (95% ДИ 36-53 %)
• Носители мутации BRCA2
  • Молочная железа — 69 % (95% ДИ 61-77 %)
  • Яичники — 17% (95% ДИ 11-25 %)

Кроме того, было отмечено, что заболеваемость раком молочной железы возрастает в раннем возрасте до 30-40 лет для носителей BRCA1 и до 40-50 лет для носителей BRCA2, после чего она стабилизируется на уровне 20-30 на 1000 человек до 80 лет.
Как показывают эти цифры, пожизненный риск рака молочной железы обычно несколько выше с мутациями BRCA1, чем с мутациями BRCA2. Носители BRCA1 также имеют более раннее начало заболевания, особенно в возрасте до 50 лет. Средний возраст постановки диагноза рака молочной железы для BRCA1 меньше, чем у носителей мутации BRCA2 (43 по сравнению с 47 годами в одном исследовании). У носителей BRCA1 с большей вероятностью развивается трижды негативный рак молочной железы, чем у носителей BRCA2 или у тех, у кого отсутствуют герминативные мутации BRCA1/2.
Протоковая карцинома in situ (DCIS) также считается компонентом клинического спектра BRCA1/2. DCIS возникает в более раннем возрасте у носителей BRCA1/2, чем у не носителей. Например, в одном исследовании носители BRCA1/2 с DCIS были более чем на 12 лет моложе, чем носители с DCIS в общей популяции.

Рак молочной железы у мужчин

Мужчины-носители мутаций BRCA1/2 имеют повышенную восприимчивость к раку молочной железы, и риск, по-видимому, выше при мутациях BRCA2 по сравнению с мутациями BRCA1. У мужчин с мутацией гена BRCA2 пожизненный риск рака молочной железы составляет примерно 7-8 % по сравнению с мужчинами с мутацией BRCA1, у которых риск составляет примерно 1 процент. Пожизненный риск рака молочной железы для мужчин в общей популяции составляет примерно 0,1%. В исследовании, в котором участвовали 97 мужчин- носителей мутации BRCA1/2 с раком молочной железы, средний возраст на момент постановки диагноза составлял 64 года (от 24 до 87), а у трех мужчин развился контралатеральный рак.

Другие гинекологические злокачественные новообразования

Рак маточных труб

По крайней мере, 50 % серозных карцином, диагностируемых у носителей BRCA1/2, развиваются из дистальной части фаллопиевых труб. Риск развития рака маточной трубы у носителей мутации BRCA1/2 в течение жизни оценивается в 0,6%, тогда как риск для населения в целом составляет 0,2%. Этот риск может быть недооценен, учитывая, что многие тяжелые формы серозного рака яичников, по-видимому, возникают в маточных трубах. Следует отметить, что подход к лечению рака яичников и карциномы маточной трубы идентичен. Кроме того, сальпингэктомия рекомендуется всем носителям, перенесшим двустороннюю сальпингоофорэктомию, снижающую риск данных заболеваний (rrBSO).
В ретроспективном обзоре 108 женщин с карциномой маточных труб 33 (30,6%) имели патогенную мутацию (23 женщины с BRCA1; 10 женщин с BRCA2). Кроме того, носители с большей вероятностью были диагностированы в возрасте до 60 лет по сравнению с женщинами, у которых не было мутации (40,3% против 17,4%).

Первичный рак брюшины

Пожизненный риск развития рака брюшины у носителей BRCA1/2 оценивается в 1,3 процента. Эта оценка была получена из ретроспективного исследования 22 женщин ашкеназы, имеющих первичную карциному брюшины. Одна из трех герминативных мутаций-основателей BRCA1/2 была идентифицирована у девяти женщин (41%). Истинную частоту первичного рака брюшины определить сложно, а оценки ограничены отсутствием точности определения места происхождения метастатической серозной карциномы высокой степени злокачественности при первичном обращении. Возможно, например, что некоторые виды рака, классифицируемые как «первичный рак брюшины», на самом деле могли быть пропущенным раком маточных труб.

Рак тела матки

Существуют противоречивые данные о риске развития рака эндометрия у пациентов с патогенными мутациями BRCA1/2. Одно проспективное исследование 4456 носителей BRCA1/2 показало небольшое повышение риска рака эндометрия как для носителей BRCA1 (стандартизованный коэффициент заболеваемости [SIR] 1,91, 95% ДИ 1,06–3,19), так и для BRCA2 (1,75, 95% ДИ 0,55–4,23). хотя абсолютный риск был низким. Было обнаружено, что повышенный риск в основном связан с тамоксифеном. SIR для женщин, принимавших тамоксифен, составлял 4,14 (95% ДИ 1,92–7,87) и 1,67 для женщин, не принимавших тамоксифен (95% ДИ 0,81–3,07). Десятилетний кумулятивный риск среди женщин, получавших тамоксифен, составлял 2%. Однако два последующих крупных проспективных исследования носителей BRCA1/2 не выявили повышенного риска рака эндометрия после rrBSO, и использование тамоксифена не повлияло на результаты. Таким образом, в настоящее время гистерэктомия при rrBSO не рекомендуется для профилактики.

Рак поджелудочной железы

Многие исследования подтвердили повышенный риск развития рака поджелудочной железы у носителей мутации BRCA1/2. Например, данные Консорциума по взаимосвязи с раком молочной железы показали, что относительный риск рака поджелудочной железы составляет 2,26 у носителей мутации BRCA1 и 3,51 у носителей мутации BRCA2 . Общий риск рака поджелудочной железы составляет около 1 и 4,9 процента для носителей мутаций BRCA1 и BRCA2, соответственно.
В одном исследовании 41 семьи с известной мутацией BRCA1/2 средний возраст при постановке диагноза рака поджелудочной железы составил 59 лет (диапазон от 45 до 80) у мужчин и 68 (диапазон от 38 до 87) у женщин, носителей BRCA1. Средний возраст постановки диагноза рака поджелудочной железы у носителей BRCA2 составил 67 лет (от 39 до 78) у мужчин и 59 (от 46 до 81) у женщин.

Рак предстательной железы

Исследования показали, что мужчины с мутацией BRCA2, имеют между 5-9-кратный повышенный риск развития рака предстательной железы до 65 лет. Риск рака предстательной железы у мужчин с мутацией BRCA1 менее очевиден, но также, по-видимому, повышается примерно в 3,75 раза, что означает риск примерно 9% к 65 годам. Однако оценки риска, основанные на полигенном тестировании, предсказывают гораздо более высокий риск у носителей BRCA1/2.
Учитывая, что значительная часть мужчин в общей популяции имеют рак предстательной железы исходный популяционный риск оценить трудно. Точно так же трудно определить абсолютный риск у носителей BRCA1/2, и есть опасения по поводу того, является ли повышенный риск, наблюдаемый у носителей, результатом гипердиагностики. Однако несколько исследований показали, что рак предстательной железы у носителей BRCA1/2 более агрессивен и имеют более низкие показатели общей выживаемости по сравнению с общей популяцией.

Другие солидные опухоли

Помимо риска рака молочной железы, яичников, предстательной и поджелудочной железы, риски рака других локализациях у носителей BRCA1/2 основаны на небольшом количестве исследуемой выборки. Таким образом, клиническая значимость этих данных является неопределенной, а роль скрининга данных опухолей и вариантов снижения риска не определена.

Колоректальный рак

Данные относительно риска колоректального рака (КРР) у носителей BRCA1/2 противоречивы. Хотя в некоторых исследованиях сообщалось о повышенном риске КРР среди носителей мутации BRCA1, другие популяционные исследования не подтвердили такую связь.

Меланома и рак кожи

Была описана связь между патогенными вариантами BRCA2 и меланомой кожи, но риск недостаточно изучен. Не было отмечено четкой связи с наличием BRCA1.
Риск увеальной меланомы, которая встречается очень редко, повышается у носителей BRCA2. Например, в исследовании 222 семей BRCA1/2 у двух носителей BRCA2 развилась данная злокачественная опухоль, что привело к относительному риску 99,4 (95% ДИ 11,1-359,8). Из-за большого доверительного интервала перевод на абсолютный риск невозможен. Риск увеальной меланомы у носителей BRCA1 недостаточно хорошо описан.
Исследования не дали однозначного ответа о том, повышен ли риск рака кожи у носителей BRCA1/2.

Желудок и желчные пути

У носителей BRCA2 сообщалось о повышенном риске рака желудка, желчного пузыря и желчных путей; однако абсолютный риск количественно не определен.

Ведение пациентов-носителей BRCA1/2  без манфиестированого рака

Рекомендации по управлению риском рака молочной железы включают интенсивный скрининг, а также рассмотрение гормональных и хирургических форм снижения риска. В дополнение к двусторонней мастэктомии, женщины в пременопаузе должны быть проинформированы о том, что получение rrBSO к рекомендованному возрасту может снизить риск рака молочной железы.

Принятие клинических решений относительно того, какие стратегии следует применять для снижения риска рака (например, наблюдение, хирургические операции по снижению риска и/или химиопрофилактика), предполагает компромисс между ожидаемой продолжительностью жизни и качеством жизни. В нескольких исследованиях было высказано предположение, что средства принятия решений или данные из моделей могут помочь пациентам выбирать между различными вариантами, и большинство из них используют анализ решений и концепцию компромиссов во времени (т.е. годы жизни, сэкономленные одной стратегией по сравнению с другой). Хотя они полезны с точки зрения клинических исследований, они нечасто используются в клинической практике.

Консультации относительно изменения образа жизни

Хотя в нескольких исследованиях сообщалось о связи между конкретными факторами риска и рисками рака молочной железы/яичников у носителей BRCA1/2 , метаанализ 44 неперекрывающихся исследований, оценивающих несколько гормональных и несколько экзогенных факторов риска, показал, что единственный фактор, связанным с риском рака молочной железы, был возраст первых родов.
В частности, метаанализ двух когортных исследований показал, что более поздний возраст первых родов для носителей BRCA1 может предотвращать рака молочной железы. Уменьшение величины эффекта (ES) было обнаружено при сравнении женщин, родивших первого ребенка в возрасте 30 лет и старше, с женщинами в возрасте от 25 до 29 лет во время родов (ES 0,69, 95% ДИ 0,48–99). Однако у носителей BRCA2 не было отмечено никакого влияния возраста первых родов (ES 1,02, 95% ДИ 0,64–1,63).
Что касается других факторов риска, результаты метаанализа показали, что следующие факторы могут иметь возможные связи с риском развития:

• Повышенный риск рака молочной железы:
  • Оральные контрацептивы (теоретически, как для BRCA1, так и для BRCA2)
  • Курение (BRCA2)
• Снижение риска рака молочной железы:
  • Грудное вскармливание (BRCA1)
  • Поздний возраст менархе (BRCA1)
• Снижение риска рака яичников:
  • Грудное вскармливание (BRCA1)
  • Использование оральных контрацептивов (BRCA1 и BRCA2)

Таким образом, хотя данные о носителях BRCA1/2 ограничены, общая информация о конкретных факторах риска может быть полезна для консультирования отдельных женщин о риске и выборе изменяемого образа жизни.

Операции по снижению риска

Для женщин с отсутствием злокачественных новообразований в анамнезе, у которых есть патогенный вариант BRCA1/2, профилактическое хирургическое вмешательство снижает риск развития рака. Однако хирургическое вмешательство не устраняет полностью риск развития рака, поскольку остаточные риски остаются после мастэктомии и овариэктомии. Профилактическая хирургия эффективна в снижении риска рака, но перед операцией женщин следует проконсультировать о потенциальных послеоперационных рисках.

Мастэктомия

Согласно рекомендациям NCCN носителям BRCA1/2 может быть предложена профилактическая двусторонняя мастэктомия. Однако решение о том, проводить такую операцию или нет, принимается на основании личных предпочтений, учитывая, что доступен эффективный скрининг.
Как в ретроспективных, так и в проспективных обсервационных исследованиях, \ профилактическая двусторонняя мастэктомия снижает частоту рака молочной железы на 90 % или более у пациентов с риском наследственного рака молочной железы, при этом большинство исследований сосредоточено на носителях мутации BRCA1/2. Например, в одном большом проспективном многоцентровом исследовании, в котором участвовало более 2400 женщин с известной мутацией BRCA1/2, ни у одного пациента не развился рак молочной железы после мастэктомии (0 из 247 женщин), тогда как у 98 из 1372 женщин (7 %), которым мастэктомия не проводилась, отмечался рак молочной железы.
Пациентам, которым планируется профилактическая мастэктомия, чаще всего проводится чаще всего кожесберегающей мастэктомии с сохранением или без сохранения сосково-ареолярного комплекса с последующей немедленной реконструкцией молочной железы. В частности, мастэктомия с сохранением ареол соска обеспечивает превосходные косметические результаты. В многоцентровом исследовании 346 носителей BRCA1/2, перенесших либо двустороннюю мастэктомию, либо контралатеральную мастэктомию с сохранением сосково-ареолярного комплекса, случаев рака молочной железы не было, тогда как, основываясь на моделях, ожидалось 22 случая. Хотя последующее наблюдение было относительно коротким (в среднем 34 месяца), в экспертных центрах эта процедура считается приемлемым вариантом для снижения риска.

Двусторонняя сальпингоофорэктомия (rrBSO)

Для носителей BRCA1/2 rrBSO рекомендуется женщинам, которые уже не планирует беременностей, и должна выполняться в возрасте от 35 до 40 лет или индивидуально в зависимости от возраста манифестации рака яичников в семье. У носителей BRCA2 можно отложить эту процедуру до возраста 40-45 лет. rrBSO не только снижает риск рака яичников у носителей мутации BRCA1/2, но также снижает смертность. Есть споры о том, снижает ли эта процедура также риск рака молочной железы, если она выполняется до 50 лет, особенно для носителей BRCA1. В метаанализе 2014 года трех проспективных исследований rrBSO у носителей BRCA1/2, процедура была связана с 80-процентным снижением частоты рака яичников (отношение риска [ОР] 0,19, 95% ДИ 0,13-0,27) и 68- процентное снижение смертности от всех причин (ОР 0,32, 95% ДИ 0,27–0,38).
Карциному брюшины следует рассматривать как фенотипический вариант рака яичников. Женщины, перенесшие rrBSO, остаются в группе риска развития данного новообразования, который встречается гораздо реже, чем рак яичников, но связан с высокой смертностью. Обзор пяти исследований, включавший 846 пациентов с мутациями BRCA1/2, показал, что риск рака брюшины после rrBSO составлял 1,7 процента (диапазон от 0,5 до 10,7%). Впоследствии в большом проспективном исследовании с участием 1045 пациентов была оценена совокупная частота развития рака брюшины у носителей мутации BRCA1/2 через 20 лет после rrBSO. Риск, по-видимому, наиболее высок у носителей BRCA1, хотя нельзя исключить связь с BRCA2; карциномы брюшины были зарегистрированы у нескольких женщин с мутациями BRCA2.
Хотя предыдущие данные предполагают, что rrBSO может быть полезным для снижения риска рака молочной железы, другие данные ставят это под сомнение:

• В проспективном исследовании 2010 г., описанном выше, было обнаружено, что rrBSO снижает риск рака молочной железы у BRCA1 (отношение рисков [HR] 0,63, 95% ДИ 0,41-0,96) и носителей BRCA2 (HR 0,36, 95% ДИ 0,16-0,82).
• Однако при анализе общенациональной когорты из более чем 800 носителей BRCA1/2 без предшествующего анамнеза наличия злокачественных опухолей HR для рака молочной железы после rrBSO составил 1,09 (95% ДИ 0,67–1,77).
• Наконец, исследование 3722 носителей BRCA1/2, не имеющих в личном анамнезе манифестированного рака, с периодом наблюдения 5,6 лет показало, что rrBSO имеет незначительную тенденцию к снижению риска рака молочной железы у носителей BRCA2 (HR 0,65, 95% ДИ 0,37-1,16), но не у носителей BRCA1 (HR 0,96, 95% ДИ 10,73–1,26). В анализах, оценивающих эффект rrBSO при стратификации по возрасту, снижение риска рака молочной железы у носителей мутации BRCA2, диагностированных до возраста 50 лет, было статистически значимым (скорректированный по возрасту HR 0,18, 95% ДИ 0,05-0,63), но не было у носителей BRCA1 (HR 0,79 с поправкой на возраст, 95% ДИ 0,55–1,13).

Таким образом, для носителей BRCA1/2 рекомендовано проведение rrBSO с основной целью снижения риска и смертности от рака яичников и маточных труб. rrBSO также снижает риск рака молочной железы у носителей BRCA2 до 50 лет, но не у носителей BRCA1.
Женщины, перенесшие rrBSO, скорее всего, испытают побочные эффекты менопаузы, вызванной хирургическим вмешательством. Такая группа женщин также подвержены повышенному риску развития остеопороза. Их следует проконсультировать по вопросам профилактики и скрининга остеопороза.
В настоящее время на территории РФ двусторонняя сальпингоофорэктомия не входит в практические рекомендации: наличие герминативных мутаций в генах BRCA не является показанием для проведения данного оперативного вмешательства.

Роль для других профилактических операций

Единственной доказанной процедурой снижения риска рака яичников у носителей мутации BRCA1/2 является rrBSO. Гистерэктомия во время rrBSO не рекомендована, если нет других показаний для этой процедуры. Более того, нет национальных руководств, рекомендующих рутинную гистерэктомию у носителей мутации BRCA1/2. В то время как исследования сообщают о возможном небольшом увеличении риска рака тела матки у носителей мутации абсолютный риск невелик, и неясно, достаточны ли преимущества, связанные с гистерэктомией, чтобы гарантировать риски, связанные с хирургическим вмешательством.
Существуют разногласия относительно того, целесообразно ли выполнять только сальпингэктомию носителям мутации BRCA1/2, желающим отложить овариэктомию. Согласно рекомендациям Общества гинекологической онкологии (SGO) сальпингэктомия может быть уместной и выполнимой в качестве стратегии снижения риска яичников, но необходимы дальнейшие исследования для определения безопасности этой практики. Однако стоит отметить, что данная процедура не устраняет риск рака яичников и не снижает риск рака молочной железы. Таким образом, рекомендации NCCN указывают на то, что сама по себе сальпингэктомия не является стандартом лечения.

Наблюдение

Для женщин BRCA1/2 носителей, которые не желают проводить профилактические оперативные вмешательства, рекомендован скрининг рака молочной железы и рака яичников. В то время как рак молочной железы и яичников (включая рак маточной трубы и брюшины) представляет наибольший риск, у носителей повышен риск других видов злокачественных опухолей.
Женщин с патогенными вариантами BRCA1/2 следует информировать о признаках и симптомах рака молочной железы и яичников.

Скрининг рака молочной железы

Рекомендован следующий скрининг у женщин с патогенными вариантами BRCA1/2:

• Начиная с 18 лет, рекомендовано самостоятельное обследование молочной железы, а клиническое обследование молочной железы следует проводить каждые 6–12 месяцев, начиная с 25 лет.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) для скрининга рака молочной железы рекомендуется ежегодно, начиная с 25 лет или раньше, в зависимости от самого раннего возраста манифестации рака молочной железы в семье.
• Маммографию с томосинтезом следует начинать в возрасте 30 лет или проводить индивидуально, если самый ранний возраст начала заболевания в семье составляет менее 25 лет. Однако чувствительность маммографии для выявления рака молочной железы у носителей мутации ниже, чем у других женщин из группы высокого риска, что может быть связано с:
  • Более высокой плотностью молочной железы.
  • Различиям в морфологических особенностях.

Добавление МРТ молочной железы к стратегии наблюдения за раком молочной железы у женщин из группы высокого риска увеличивает частоту выявления рака молочной железы, увеличивает количество пациентов, у которых диагностирована более ранняя стадия заболевания, является экономически эффективным и поддерживается в нескольких руководствах. Однако влияние включения МРТ молочной железы в стратегию наблюдения на смертность неясно.
В то время как риск радиационно-ассоциированного рака молочной железы при визуализации молочной железы для пациентов со средним риском считается небольшим или отсутствует, женщины с высоким генетическим риском могут быть более восприимчивыми к радиационно-индуцированному канцерогенезу из-за роли белков BRCA1/2 в репарации ДНК. В ретроспективном исследовании 1993 г. носителей мутаций BRCA1/2 любое воздействие диагностической радиации до 30 лет было связано с повышенным риском рака молочной железы (HR 1,90, 95% CI 1,20–3,00) с зависимостью от дозы. Напротив, в отчете, основанном на анкете BRCA1/2-носителей проведение маммографического скрининга (средний возраст при первой скрининговой маммограмме-35 лет) не было связано с повышенным риском рака молочной железы с поправкой на паритетность, использование оральных контрацептивов, семейный анамнез и этническую принадлежность. Необходимы дальнейшие исследования, и текущие рекомендации большинства групп поддерживают скрининг женщин-носителей с помощью комбинации маммографии и МРТ, а не только МРТ молочной железы.
Данные крупных исследований, оценивающих роль УЗИ молочных желез в дополнение к другим методам визуализации, не продемонстрировали каких-либо дополнительных преимуществ этой процедуры.

Скрининг рака яичников

Для носителей, не прошедших rrBSO, рекомендован скрининг рака яичников. Он состоит из одновременного трансвагинального УЗИ (предпочтительно с 1 по 10 день менструального цикла) и определение маркера CA-125 (лучше всего проводить после 5 дня менструального цикла) каждые шесть месяцев, начиная с 30 лет или от 5 до 10 лет до самого раннего возраста манифестации диагноза рака яичников в семье.

Скрининг других злокачественных опухолей

Нет единого мнения относительно скрининга меланомы или рака поджелудочной железы; однако рекомендации могут основываться исходя из семейного анамнеза. Однако не было единого мнения о том, в каком возрасте начинать скрининг и как часто его проводить. Что касается скрининга рака толстой кишки, рекомендации по ведению носителей BRCA1/2 не отличаются от таковых для населения в целом.

Химиопрофилактика

Тамоксифен

Женщинам- носителям BRCA2, которые отказываются от мастэктомии, было предложено назначение тамоксифена или ингибиторов ароматазы (AI) для снижения риска рака молочной железы. Однако медицинская химиопрофилактика менее эффективна, чем хирургическое вмешательство.
Имеются лишь ограниченные данные относительно профилактического эффекта тамоксифена у носителей мутации BRCA1/2 . Доказательства пользы тамоксифена для женщин, у которых никогда не было диагноза рака молочной железы, получены из анализа подмножества исследований по профилактике рака молочной железы проекта NSABP (исследование P-1). Тамоксифен снижает риск рака молочной железы на 62% у носителей BRCA2 (относительный риск [ОР] 0,38, 95% ДИ 0,06–1,56), но не у носителей BRCA1 (ОР 1,67, 95% ДИ 0,32–10,07).
Однако этот анализ ограничен небольшим количеством носителей мутации (из 288 женщин в исследовании, у которых развился рак молочной железы, только 8 имели патогенные варианты BRCA1 и 11 имели патогенные варианты BRCA2). Нет данных, касающихся профилактического эффекта AI у пациентов с мутациями BRCA1/2. Однако в крупных исследованиях химиопрофилактики женщин в постменопаузе с повышенным риском рака молочной железы и ралоксифен, и AI продемонстрировали снижение риска рака молочной железы.
Дифференциальный эффект тамоксифена на BRCA2 по сравнению с носителями мутации BRCA1 может быть связан со статусом рецепторов эстрогена (ER) в опухолях, ассоциированных с BRCA1 и BRCA2. Можно ожидать, что тамоксифен окажет влияние только на ER-положительные опухоли, а опухоли, ассоциированные с BRCA2, имеют большую вероятность того, чем опухоли, ассоциированные с BRCA1, будут ER-положительными.

Оральные контрацептивы

Метаанализ 18 сравнительных ретроспективных исследований использования оральных контрацептивов у носителей мутации BRCA1/2 включал 1503 случая рака яичников и 2855 случаев рака молочной железы. Постоянное использование оральных контрацептивов у носителей мутации BRCA1/2 было связано со снижением риска рака яичников (относительный риск [ОР] 0,50, 95% ДИ 0,33–0,75); этот эффект был обнаружен в одинаковой степени у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2. Защитный эффект усиливается с увеличением продолжительности использования. В исследовании по типу случай-контроль, в котором участвовало 798 женщин с раком яичников, обнаруженл снижение риска рака яичников на 5% за год использования оральных контрацептивов.
Высказывались опасения, что оральные контрацептивы могут увеличить риск рака молочной железы у носителей мутации. В описанном выше метаанализе не было доказательств значительного увеличения риска рака молочной железы у женщин, использующих оральные контрацептивы. Однако для возможности применения данной терапевтической опции требуются дальнейшие крупные проспективные исследования.
Одним из ограничений этих исследований также является то, что все данные относятся к использованию оральных контрацептивов. Другие формы эстроген-прогестиновых противозачаточных средств (пластырь, вагинальное кольцо) не изучались в этом клиническом контексте; таким образом, неизвестно, обеспечивают ли они аналогичную профилактику рака яичников. Химиопрофилактика рака яичников с помощью средств, отличных от эстроген-прогестиновых контрацептивов (например, витамина D), изучается.