Мутации в гене BRAF и микросателлитная нестабильность (MSI) являются прогностическими факторами при колоректальном раке. Однако необходимо учитывать, что их влияние на прогноз противоположно: при микросателлитной нестабильности отмечается относительно благоприятное течение заболевания, тогда как мутации в гене BRAF ассоциированы с более агрессивным поведением опухоли. В то же время, клиническое значение сочетания микросателлитной нестабильности с мутациями в гене BRAF в настоящее время изучается.
Согласно рекомендациям NCCN, тестирование на мутации в гене BRAF должно проводиться всем пациентам с метастатическим течением колоректального рака. Исследование на микросателлитную нестабильность обязательно всем больным с впервые выявленным колоректальным раком.
Микросателлитная нестабильность, связанная с дефектами системы репарации неспаренных оснований ДНК, встречается в 10-15% спорадических опухолей, а также обуславливает синдром Линча при герминальных мутациях в генах указанной системы. Микросателлитная нестабильность ассоциирована с большей иммуногенностью опухоли, что обуславливает высокую эффективность использования препаратов-ингибиторов контрольных точек.
Мутации в гене BRAF, кодирующем одноименный белок, участвующий в работе MAPK-сигнального пути, встречаются в 10-20% случаев колоректального рака. Наиболее часто обнаруживается мутация V600E, ассоциированная с инвазивными свойствами аденокарциномы. Примечательно, что дефекты BRAF встречаются в 40-60% опухолей с микросателлитной нестабильностью, что обуславливает повышенный интерес к клиническому значению их сочетания.
Влияние комбинации микросателлитной нестабильности и мутации в гене BRAF на прогноз и течение заболевания рассматривалось в ряде исследований. Так, в работе Kakar et al. отмечалось, что мутации в гене BRAF были ассоциированы с более короткой общей выживаемостью в случае микросателлитной стабильности опухолей [1]. В исследовании Taieb et al., включавшей 4411 образцов опухолей (3934 MSS, 477 MSI), отмечалось, что неблагоприятное влияние мутаций BRAF на выживаемость наблюдалось лишь у пациентов с микросателлитной стабильностью опухолей, тогда как при микросателлитной нестабильности разница в общей выживаемости была незначительной [2]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях PETACC-3 и Fariña-Sarasqueta et al [3,4]. Таким образом, во многих работах было показано, что мутация BRAF имеет прогностическое значение только в сочетании с микросателлитной стабильностью опухолей. В то же время, существуют исследования, в которых неблагоприятное влияние V600E не ограничивается MSS-опухолями.
Так, в работе Lochhead et al. 2013 года были изучены 1253 образцов опухолей, которые были разделены на 4 группы: MSS/BRAF-мутированный, MSS/BRAF-«дикий тип», MSI/ BRAF-мутированный, MSI/ BRAF-«дикий тип». Было показано, что худшее значение показателя общей выживаемости ожидаемо имела группа MSS/BRAF-мутированный, а наилучшее — MSI/ BRAF-«дикий тип». В то же время, отмечалось, что группа MSI/BRAF-мутированный имела лучший прогноз в сравнении с MSS/BRAF-мутированным и MSS/BRAF-«дикий тип», однако проигрывала по благоприятности прогноза опухолям MSI/ BRAF-«дикий тип» [5]. В исследовании French et al. было также показано, что опухоли с сочетанием микросателлитной нестабильности и «дикого типа» BRAF имели более благоприятное течение и лучший прогноз согласно показателям общей и безрецидивной выживаемости. В прочих группах – аналогичных указанным выше – показатель выживаемости значительно не отличался: следовательно, наличие мутации BRAF ухудшало прогноз при опухолях с микросателлитной нестабильностью [6]. Кроме того, при исследовании опухолей у пациентов с поздней стадией колоректального рака и наличием метастазов, Tran et al. показали, что наличие мутации BRAF ассоциировано с более короткой общей выживаемостью вне зависимости от микросателлитной стабильности [7].
Таким образом, негативное влияние мутации в гене BRAF ярко прослеживается лишь в случае опухолей с микросателлитной стабильностью. При наличии микросателлитной нестабильности более благоприятное течение имеют опухоли с «диким типом» BRAF по сравнению с мутированным. В то же время, при наличии мутации и микросателлитной нестабильности чаще всего отмечается лучший прогноз по сравнению с прогнозом при микросателлитно стабильных опухолях вне зависимости от статуса BRAF.
Клиническое значение сочетания мутации в гене BRAF и микросателлитной нестабильности не ограничивается влиянием на прогноз. Так, согласно рекомендациям NCCN, наличие мутации BRAF в условиях отсутствия экспрессии MLH1 позволяет в большинстве случаев исключить синдром Линча. Выявление мутаций BRAF и MSI также необходимо для определения оптимальной тактики лечения.
У пациентов со II стадией заболевания (T3N0M0) и 1 фактором выского риска рецидива, согласно рекомендациям RUSSCO, при выявлении MSI рекомендуется наблюдение. В то же время, в рекомендациях NCCN подчеркивается возможность проведения наблюдения и при T4N0M0 при наличии MSI. При более высоких стадиях заболевания без метастазов наличие MSI не влияет на тактику лечения.
При метастатическом течении заболевания наличие MSI-H обуславливает возможность применения анти-PD1-антител (ниволумаба или пембролизумаба) в монорежиме или в виде комбинации ниволумаба и ипилимумаба во второй и последующих линиях терапии.
Мутации в гене BRAF вызывают резистентность при использовании анти-EGFR антител, однако позволяют применять их в комбинации с BRAF-и MEK-ингибиторами при неоперабельных метастазах.
Таким образом, при сосуществовании BRAF и MSI рекомендовано проводить наблюдение и лечение согласно описанным схемам, начиная со II стадии заболевания.
Список литературы:
- Kakar, Sanjay et al. “Clinicopathologic characteristics, CpG island methylator phenotype, and BRAF mutations in microsatellite-stable colorectal cancers without chromosomal instability.” Archives of pathology & laboratory medicine 132,6 (2008): 958-64. doi:10.1043/1543-2165(2008)132[958:CCCIMP]2.0.CO;2
- Taieb, Julien et al. “Prognostic Value of BRAF and KRAS Mutations in MSI and MSS Stage III Colon Cancer.” Journal of the National Cancer Institute 109,5 djw272. 31 Dec. 2016, doi:10.1093/jnci/djw272
- Roth, Arnaud D et al. “Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 28,3 (2010): 466-74. doi:10.1200/JCO.2009.23.3452
- Fariña-Sarasqueta, A et al. “The BRAF V600E mutation is an independent prognostic factor for survival in stage II and stage III colon cancer patients.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology 21,12 (2010): 2396-2402. doi:10.1093/annonc/mdq258
- French, Amy J et al. “Prognostic significance of defective mismatch repair and BRAF V600E in patients with colon cancer.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 14,11 (2008): 3408-15. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-1489
- Lochhead, Paul et al. “Microsatellite instability and BRAF mutation testing in colorectal cancer prognostication.” Journal of the National Cancer Institute 105,15 (2013): 1151-6. doi:10.1093/jnci/djt173
- Tran, Ben et al. “Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer.” Cancer 117,20 (2011): 4623-32. doi:10.1002/cncr.26086
- National Comprehensive Cancer Network Guidelines Version 4.2020 Colon Cancer
- RUSSCO «Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения», том/ vol. 9 №3s2, 2019