Клиническая значимость сосуществования KRAS и MSI

Известно, что мутации в гене KRAS и микросателлитная нестабильность (MSI) являются прогностическими маркерами при колоректальном раке. В то же время, клиническая значимость их сосуществования в настоящее время изучается.

Согласно рекомендациям NCCN, тестирование на микросателлитную нестабильность должно проводиться всем пациентам с впервые выявленным колоректальным раком. Тестирование на мутации KRAS, NRAS и BRAF рекомендуется больным с метастатическим течением процесса.

Мутации в гене KRAS, кодирующем белок KRAS, который представляет собой ГТФ-азу и является компонентом сигнальных путей, встречается в 40% случаев колоректального рака. Вследствие мутации происходит постоянная активация сигнального пути эпидермального фактора роста (EGFR), и использование антител против EGFR в качестве таргетной терапии становится неэффективным. По некоторым данным, наличие мутации в гене KRAS ассоциировано с более агрессивным течением заболевания и повышенным риском метастазирования, однако этот вопрос является предметом споров. Одной из возможных причин различий в результатах исследований служит разная прогностическая значимость конкретных мутаций в гене KRAS. В то же время, в большинстве проведенных исследований, касающихся прогностической роли KRAS, не изучался вопрос микросателлитной стабильности/нестабильности анализируемых опухолей.

Микросателлитная нестабильность (MSI), причиной которой являются мутации системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR), встречается в 10-15% случаев спорадического колоректального рака, а также более чем в 95% опухолей у пациентов с синдромом Линча. Микросателлитная нестабильность в целом ассоциирована с благоприятным прогнозом течения заболевания, а выявление высокого уровня микросателлитной нестабильности является основанием для назначения препаратов-ингибиторов контрольных точек.

Выявление уровня микросателлитной нестабильности и мутаций в гене KRAS необходимо для подбора оптимальной адъювантной терапии.

Так, при наличии MSI у пациентов II стадии (T3N0M0) с 1 фактором риска рекомендуется наблюдение (RUSSCO). Однако, рекомендации NCCN подчеркивают возможность наблюдения у пациентов с T3-4N0M0 с выявленной MSI. На более высоких стадиях без наличия метастазов наличие MSI не влияет на подбор терапии.

У пациентов с метастазами наличие MSI определяет возможность проведения терапии анти-PD1-антителами (ниволумабом или пембролизумабом) в монорежиме или в виде комбинации ниволумаба и ипилимумаба во второй и последующих линиях терапии.

Наличие мутаций KRAS исключает возможность использования анти – EGFR препаратов (цетуксимаб и панитумумаб) в первой линии при нерезектабельных метастазах и в последующих линиях.

В связи с тем, что данные о прогностической значимости сосуществования MSI и KRAS противоречивы, у пациентов с данным феноменом принято придерживаться стандартно описанных схем наблюдения (при выявлении данных маркеров на II стадии) и лечения.

Список литературы:

Taieb, Julien et al. “Prognostic Value of BRAF and KRAS Mutations in MSI and MSS Stage III Colon Cancer.” Journal of the National Cancer Institute 109,5 djw272. 31 Dec. 2016, doi:10.1093/jnci/djw272
Hu, Jing et al. “Coexistence of MSI with KRAS mutation is associated with worse prognosis in colorectal cancer.” Medicine 95,50 (2016): e5649. doi:10.1097/MD.0000000000005649
Zlobec, Inti et al. “Combined analysis of specific KRAS mutation, BRAF and microsatellite instability identifies prognostic subgroups of sporadic and hereditary colorectal cancer.” International journal of cancer 127,11 (2010): 2569-75. doi:10.1002/ijc.25265
National Comprehensive Cancer Network Guidelines Version 4.2020 Colon Cancer
RUSSCO «Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения», том/ vol. 9 №3s2, 2019