Рак щитовидной железы

Рак щитовидной железы (РЩЖ) – это самая распространенная опухоль эндокринной системы, доля случаев которой среди всех злокачественных новообразований составляет примерно 1 – 1,5 %.  У женщин РЩЖ встречается в 3 раза чаше, чем у мужчин. По сравнению с другими видами рака, РЩЖ диагностируется раньше. Ученые различают несколько подтипов рака, большинство из которых подвержены лечению при правильной тактике. Операция является необходимой мерой практически при всех формах РЩЖ.

Что приводит к «бессмертию» клетки щитовидной железы?

Рак – это заболевание, которое берет начало от одной аномальной клетки. Считается, что причинами возникновения опухолевых клеток являются повреждения или изменения в ДНК — мутации. ДНК – это молекула, которая присутствует во всех клетках и содержит гены – инструкции о том, как правильно функционировать нашим клеткам. Однако из-за нежелательных изменений в генах (мутаций) нормальные клетки могут превращаться в опухолевые.

РЩЖ возникает именно тогда, когда нормальные клетки щитовидной железы трансформируются в аномальные. Такие клетки начинают делиться в нормальной ткани органа, и, когда их достаточно, они образуют опухоль. 

Факторы риска

События, которые увеличивают вероятность возникновения рака, называют факторами риска. Хорошо изученными факторами риска РЩЖ являются радиационное облучение, генетические факторы и некоторые заболевания щитовидной железы. 

• Генетические факторы или наследственность

Генетические факторы могут увеличивать риск развития РЩЖ. Их называют генетическими, потому что они обеспечивают предрасположенность к заболеванию, передающемуся от родителей детям через гены. Иногда гены родителей содержат особенности, которые отличаются от нормального генетического кода — мутации. Эти мутации могут передаваться от родителей их детям и тогда они будут называться наследственными. Например, в 1 из 5 случаев медуллярного РЩЖ являются результатом унаследованного аномального гена. Однако стоит не забывать, что в течение жизни под воздействием факторов окружающей среды у человека могут возникать свои собственные генетические повреждения, что приведет к формированию приобретенных мутаций. Безусловно, люди с наследуемыми мутациями имеют более высокий риск определенных видов рака, но это не означает 100 % вероятность возникновения у них этого заболевания. Лишь небольшое количество случаев РЩЖ возникают в результате наследуемых мутаций.

Некоторые синдромы также могут повышать риск развития РЖЩ. Одним из таких синдромов является множественная эндокринная неоплазия.

• Радиационное воздействие

Облучение является канцерогенным фактором, приводящем к разрывам нитей ДНК.  РЩЖ часто встречается не только у людей, прошедших лучевую терапию в области головы или шеи в более юном возрасте, но и у людей, столкнувшихся с большим количеством радиации в окружающей среде в результате каких-либо техногенных катастроф.

• Заболевания щитовидной железы.

Люди с доброкачественными заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ) более склонны к развитию онкологического заболевания. Примерами таких заболеваний являются увеличенная железа (зоб), узлы ЩЖ (аденомы) и воспаление ЩЖ (тиреоидит).

Однако важно помнить, что наличие факторов риска лишь увеличивает вероятность развития рака и не означает, что человек заболеет со 100 % вероятностью. Также отсутствие факторов риска не дает гарантий, что человек однозначно не заболеет. Ведь в небольшой части случаев РЩЖ приобретенные генные мутации происходят случайно, ДНК изменяется внутри клетки без какого-либо воздействия со стороны внешней среды.

Какие типы РЩЖ выделяют?

 Выделяют четыре основных типа РЩЖ:

• Папиллярный: этот тип наиболее распространенный и составляет примерно 86 % всех случаев РЩЖ. Чаще всего встречается у детей и взрослых. Данный тип характеризуется очень медленным ростом и в большинстве случаев поражает только одну долю щитовидной железы. Несмотря на свой медленный рост, папиллярный рак часто распространяется на лимфатические узлы шеи. Лечение данного типа имеет хорошие прогнозы и позволяет полностью избавиться от данного вида рака в 85% случаев.
• Фолликулярный: этот тип менее распространенный, составляет примерно 10 % всех случаев РЩЖ и наиболее часто встречается у пожилых людей. Данный тип отличается относительно быстрым ростом, что объясняется способностью фолликулярного рака распространяться не по лимфатическим путям, а по кровеносным сосудам.

Папиллярный и фолликулярный РЩЖ составляют 8 или 9 случаев из 10. Оба типа развиваются из фолликулярных клеток. Данные типы характеризуются тенденцией к медленному росту, поэтому если они будут обнаружены на ранней стадии, большинство из них можно успешно вылечить.

• Медуллярный: этот тип составляет примерно 3 % всех случаев РЩЖ. Данный тип рака отличается способностью передаваться по наследству. Примерно 1 из 5 случаев медуллярного РЩЖ передается от родителя. Унаследованный рак опосредован наличием мутации гена RET. Поэтому так важно регулярно проверять членов семьи, в которой были случаи медуллярного рака ЩЖ, на отсутствие признаков данного заболевания и проходить молекулярно-генетическое исследование на выявление мутаций в гене RET, для исключения наследственной формы РЩЖ. Развивается данный тип из клеток ЩЖ, которые синтезируют гормон прокальцитонин. Таким образом, врачам удается обнаружить медуллярный РЩЖ на ранних стадиях при появлении в анализах повышения цифр данного гормона в крови.
• Анапластический: этот тип составляет менее 2 % всех случаев рака щитовидной железы. Чаще всего встречается у пожилых людей и является наиболее тяжелым типом. Это связано с быстрым ростом и распространением опухоли

Каковы симптомы рака щитовидной железы?

РЩЖ обычно медленно развивается и изначально не вызывает никаких симптомов. Самый частый первый признак – это появление узла на ультразвуковом исследовании. Подавляющее большинство узлов доброкачественные, но примерно 2 или 3 из 20 являются злокачественными, поэтому так важно проводит дифференциальную диагностику.

Другими симптомами, которые могут возникать по мере роста рака, являются:

• Охриплость голоса;
• Боль в горле или болезненность при пальпации на шее;
• Затрудненное глотание или дыхание, так как опухоль давит на пищевод или трахею;
• Увеличенные лимфатические узлы на шее.

НО в подавляющем большинстве случаев данное заболевание не проявляется симптомами.

Золотым стандартом диагностики РЩЖ является тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ).

Суть данного исследования заключается в заборе малого образца ткани с помощью небольшой тонкой иглы, которая вводится в подозрительный узел на шее под контролем ультразвукового датчика, что обеспечивает безопасность данной процедуры.  С помощью данной иглы врач собирает опухолевые клетки, которые в дальнейшем изучаются с помощью цитологического исследования, чтобы составить более точную картину о представленном клиническом случае. Данная процедура должна проводиться на всех подозрительных узлах щитовидной железы (диаметр узла более 1 см. В ходе исследования ТАБ поможет вашему врачу дифференцировать подозрительный узел. Однако иногда результаты не дают однозначного ответа и тогда вопрос: «Таится ли в узле рак или это доброкачественное новообразование?» остается открытым. В таком случае специалист может назначить дальнейшее лабораторное исследование, направленное на изучение молекулярно-генетических маркеров.

Зачем проходить исследование на выявление молекулярно-генетических маркеров РЩЖ?

1. Молекулярно-генетическое исследование цитологического материала, полученного в результате биопсии, дает возможность изучить особенности генетического профиля опухоли. Выбор данного исследования вашим врачом может быть смотивирован следующей причиной: данные вашей ТАБ неоднозначны. Такой результат означает, что даже несмотря на то, что во время процедуры был произведен забор достаточного количества клеток, исследование под микроскопом не может со 100 % уверенностью классифицировать данный случай, как рак или доброкачественное новообразование. В таком случае молекулярно-генетическое тестирование позволит уточнить диагноз при обнаружении характерных для рака поломок в генах, таких как BRAF, KRAS, NRAS, HRAS, RET/PTC и PAX8/PPARG.

2. Определение тактики лечения. В ходе молекулярных тестов могут быть выявлены потенциальные мишени, позволяющие вашему врачу рассмотреть таргетную терапию, как один из подходов в лечении РЩЖ. Таргетная терапия представляет из себя новый виток развития персонализированной медицины. Данный вид лечения нацелен на определенные части раковых клеток, чтобы замедлить или остановить их рост. В связи с тем, что данный вид лечения направлен исключительно на атипичные клетки и не вредит нормальным, как в случае с химиотерапией, побочные эффекты менее выражены. В случае РЩЖ таргетная терапия будет вариантом выбора в случае метастатического рака, когда рак распространяется по организму, формируя свои «копии» в отдаленных органах, таких как легкие и печень.
3. Люди с семейным анамнезом медуллярного РЩЖ (МРЩЖ), с множественной эндокринной неоплазией или без нее могут иметь очень высокий риск развития рака. Молекулярно-генетическое исследование предоставит возможность вашему врачу, выяснить, есть ли у вас мутации в генах, отвечающих за повышение риска, что можно рассматривать в качестве маркеров ранней диагностики. Таким образом, любой человек, у которого с помощью ТАБ был установлен МРЩЖ, должен пройти тестирование на наличие мутаций в гене RET. Те, у кого будет обнаружена данная мутация, следует направить к специалисту на генетическую консультацию. Ваш лечащий врач, специализирующийся на наследственных типах рака, может помочь вам понять, как проводится тестирование, что могут означать результаты и что вы можете делать в зависимости от результатов теста. В том числе специалист расскажет, что означают данные результаты для членов вашей семьи, и кто должен пройти тестирование на данную мутацию.

Какие мутации можно обнаружить в опухолевых клетках?

1. Мутация BRAF V600E

BRAF является белком внутриклеточного сигнального пути, который учувствует в регуляции деления клеток и контроле клеточной выживаемости. Распространенность мутации V600E в гене BRAF при РЩЖ составляет примерно 40 %. Анализ на эту мутацию рекомендуется проводить в случае неоднозначных результатов ТАБ для обнаружения злокачественного процесса в подозрительном узле ЩЖ, при всех гистологических типах РЩЖ для прогноза, а также для оценки послеоперационного риска рецидива заболевания (возобновление болезни после кажущегося полного выздоровления), оценки риска и эффективности комбинированной таргетной терапии в случае метастатического РЩЖ.

2. Мутации в генах семейства RAS

Гены семейства RAS кодируют белки, которые являются частью внутриклеточного сигнального пути и помогают клеткам расти и делиться, контролируя выживаемость клетки. Таким образом мутации в данном семействе генов приводят к нарушению нормальной регуляции цикла жизни клетки. Распространенность данного патологического изменения при РЩЖ составляет примерно 30-45 %. Выявление мутаций в генах семейства RAS рекомендуется проводить всем пациентам с подозрением на РЩЖ для диагностики злокачественного процесса.

3. Мутации в гене TERT

Ген TERT содержит инструкции по созданию одного из компонентов фермента, называемого теломеразой. Теломераза поддерживает структуры, называемые теломерами, которые состоят из повторяющихся фрагментов ДНК и находятся на концах хромосом. В норме теломеры защищают хромосомы от разрушения. По мере деления в большинстве клеток теломеры укорачиваются. После определенного числа клеточных делений теломеры становятся такими короткими, что клетка больше не может делиться и подвергается самоуничтожению – апоптозу. Теломераза противодействует укорочению теломер, добавляя небольшие повторяющиеся сегменты ДНК к концам хромомосм каждый раз, когда клетка делится. 

Данная генетическая поломка в раковой клетке приводит к аномальной активации теломеразы, обеспечивая бесконтрольный рост, деление клеток и их «бессмертию». Таким образом, наличие мутации в промотерном регионе гена TERT со 100% вероятностью связан с наличием злокачественной опухоли. Тестирование рекомендуется проводить всем пациентам с подозрением на РЩЖ для диагностики злокачественного процесса, а также для оценки прогноза и послеоперационного риска рецидива заболевания, определения тактики ведения пациента. 

4. Мутация в гене RET

Ген RET кодирует белок, который структурно относится к трансмембранным рецепторам с тирозинкиназной активностью. Мутация в данном гене вызывает активацию внутриклеточного сигнального пути, стимулирующего рост и выживание клеток, приводя к озлокачествлению.  Доля данной генетической поломки среди всех случаев РЩЖ составляет 19 %. Выявление мутации особенно рекомендуется проводить пациентам с установленным диагнозом медуллярный РЩЖ и их родственникам первой степени родства (родителям, братьям, сестрам и детям). Также определение транслокации с участием гена RET, RET/PTC, рекомендуется проводить всем пациентам с подозрением на РЩЖ для диагностики рака щитовидной железы.

5. Транслокация PAX8-PPARγ

В норме гены PAX8 и PPARγ выполняют жизненно важные функции для клеток: в первом зашифрован белок, которые регулирует активность специфичных для щитовидной железы генов, а второй хранит информацию о структуре, которая регулирует жизненный цикл клетки. В клетках опухоли происходит перестройка между фрагментами этих генов, что приводит к синтезу патологического белка, нарушающего естественный ход процессов. Наиболее часто данная аномалия встречается при фолликулярном РЩЖ – в 30 % случаях. Генетический анализ рекомендовано проводить всем пациентам с подозрением на РЩЖ для диагностики злокачественного процесса для повышения диагностической точности.

Клинические исследования

В случае если у вас диагностировали метастатический РЩЖ, то есть в других органах помимо самой ЩЖ присутствуют «копии» опухоли — метастазы, врач может предложить вам таргетную терапию. Однако данный вид лечения является новым методом борьбы с онкологическими заболеваниями, поэтому на территории Российской Федерации еще не все препараты являются одобренными. Поэтому для некоторых пациентов участие в клинических исследованиях может стать возможностью использовать данное лечение.

Клинические исследования — это научные исследования, организованные для изучения новых методов лечения; для исследования новых комбинаций существующих методов лечения или изменения способов их применения, чтобы сделать их более эффективными или уменьшить побочные эффекты и для сравнения эффективности препаратов. Клинические исследования являются неотъемлемой частью изучения рака. Исследования проводят с целью выяснить, являются ли новые методы лечения эффективными по сравнению с альтернативными подходами. Пациенты, принимающие участия в клинических исследованиях, помогают не только улучшить методы борьбы со злокачественными заболеваниями, но и найти ответы на важные вопросы, продвигая исследования вперед.

Таким образом, молекулярно-генетическое исследование поможет вашему врачу не только ответить на вопрос «Что представляет собой узел, найденный на УЗИ: рак или это доброкачественное новообразование?», но и позволит выяснить подходит ли вам таргетная терапия, определить прогноз заболевания или оценить риски возникновения рака в семье.