Немелкоклеточный рак легкого

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – это наиболее распространенный тип рака легкого, на долю которого приходится 80 – 90 % всех случаев.

Что такое рак, и кто главный виновник?

Рак лёгкого развивается из клеток. Внутри каждой клетки присутствует «командный центр», называемый ядром. В каждом ядре содержатся хромосомы, образованные плотно уложенными нитями ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). В молекулах ДНК закодированы «инструкции» по строительству новых клеток и регуляции протекающих в них процессов. Такие инструкции называются генами.

Как в типографии могут сделать опечатку в инструкции, так и в наших генах могут случиться нежелательные изменения, приводящие к неконтролируемому росту клеток и их внешнему изменению — «атипизму». Такие события именуются «мутациями».

Причины возникновения генных мутаций могут быть разные. Иногда особенности наших генов передаются от родителей и в таком случае они называются «наследственными». При раке легкого же мутации обычно не передаются по наследству, а являются «приобретенными», то есть изменения, возникающие в течение жизни в результате тех или иных событий.

События, которые могут способствовать изменениям ДНК, называют факторами риска. Лидирующие позиции среди всех факторов внешней среды занимает курение. Также отмечают существенную роль загрязнения воздуха некоторыми химическими агентами и радиоактивным газом радоном. Однако важно помнить, что наличие фактора риска лишь увеличивает вероятность развития рака и не означает, что человек заболеет со 100 % вероятностью. Также отсутствие факторов риска не дает гарантий, что человек однозначно не заболеет. Ведь в небольшой части случаев рака легкого приобретенные генные мутации происходят случайно, ДНК изменяется внутри клетки без какого-либо воздействия со стороны внешней среды.

Но почему же столь маленькие ошибки в каком-то гене могут привести к такому глобальному событию, как опухоль? Дело в том, что изменения в ДНК могут иметь два вытекающих эффекта: «включение» и «выключение» генов. Первые способствуют росту, делению или выживанию клеток, а вторые обеспечивают контроль количества делений и определяют, когда же пришел последний час для клетки. Таким образом, мутации могут привести к озлокачествлению клеток и их бесконтрольному делению, нарушая естественный ход вещей.

Какие подтипы НМРЛ выделяют?

Три основных гистологических подтипа НМРЛ:

• Аденокарцинома: около 40 % всех случаев рака легкого являются аденокарциномой. Эти опухоли развиваются из железистых клеток, продуцирующих слизь, которые выстилают дыхательные пути.
• Плоскоклеточный рак: около 25 — 30 % всех случаев рака легкого являются плоскоклеточным раком. Этот тип рака развивается из эпителиальных клеток, которые выстилают дыхательные пути, обычно вызван курением.
• Крупноклеточный рак: этот тип составляет около 10 – 15 % всех случаев рака легкого. Его название связано с тем, как опухолевые клетки выглядят под микроскопом.

Зачем проходить исследование на выявление молекулярно-генетических маркеров НМРЛ?

Метастатический НМРЛ обычно считается неоперабельным. В таком случае системная противоопухолевая терапия является основным методом лечения IV стадии НМРЛ, целью которой является улучшение качества жизни и ее продление.

Новым методом лечения онкологических заболеваний является таргетная терапия, которая сосредоточена на мутациях, определяют рост, деление, распространение и выживание раковых клеток.

Таргетная терапия сосредоточена исключительно на клетках, содержащих мутации. Поскольку они нацелены на раковые клетки, а не на здоровые, они обычно имеют меньше побочных эффектов, чем другие методы лечения рака. Большинство из них работают одним из двух способов:

• Моноклональные антитела — это белки, которые прикрепляются к определенным мишеням на поверхности опухолевых клеток. Они могут убить клетки, вызвать их самоуничтожение или остановить их рост.
• Низкомолекулярные препараты достаточно малы, чтобы проникать в клетки. Они могут остановить процесс, который помогает раковым клеткам делиться и распространяться.

Поэтому после постановки диагноза НМРЛ рекомендуется пройти молекулярно-генетическое исследование для определения мутации. Данная информация в дальнейшем поможет врачу определиться с планом лечения и позволит понять, подойдет ли таргетная терапия или нет.

Однако не всем пациентам с метастатическим раком легкого подходят одни и те же методы лечения. Альтернативными вариантами являются –химиотерапия и иммунотерапия.

1. Химиотерапия – это тип противоопухолевого лечения с использованием препаратов, которые повреждают опухолевые клетки, останавливая, уничтожая или замедляя их рост. Однако действие данного вида препаратов распространяется и на здоровые клетки, включая клетки крови, кожи и нервные клетки, что объясняет появление нежелательных явлений, таких как тошнота, потеря волос, появлению язв в ротовой полости и т.д. Нежелательные явления химиотерапии зависят от индивидуальных особенностей пациента и применяемой дозы.
2. Иммунотерапия – это метод лечения, основанный на стимуляции иммунных клеток организма для борьбы с раком, блокируя пути, которые подавляют и ограничивают иммунный ответ организма против раковых клеток.

На поверхности клеток некоторых опухолей легкого присутствуют белковые структуры — PD-L1. При взаимодействии Т-клеток (клетки иммунной системы) и данных белков иммунная система теряет способность атаковать опухолевую клетку. Однако иммунные препараты, называемые ингибиторами иммунных точек, препятствуют этому взаимодействию и сохраняют способность Т-клеток уничтожать клетки опухоли.

Для эффективности данной терапии необходимо, чтобы опухолевые клетки вырабатывали большое количество белковых молекул PD-L1. Считается, что иммунотерапия может принести пользу, если ≥ 50% опухолевых клеток вырабатывают PD-L1. Однако данный метод подходит не для всех опухолей легкого с высокой экспрессией PD-L1. При наличии некоторых мутаций, провоцирующих рост опухоли, этот метод лечения неэффективен. Например, наличие активирующих мутаций гена EGFR.

Каким образом можно найти мутации в опухолевых клетках?

Каждый пациент уникален, поэтому каждый будет различаться по набору тех или иных маркеров, как раз для выявления которых и проводят молекулярно-генетическое исследование. Маркерами могут быть сами гены, содержащие мутации, или белки, которые синтезировались по инструкции с ошибками.

Для проведения данного исследования требуется образец опухолевой ткани в парафиновых блоках и соответствующие блокам стекла. Образец патологической ткани может быть получен в результате проведенной биопсии либо оперативного вмешательства.

Биопсия представляет из себя диагностическое мероприятие, направленное на забор у пациента ткани для анализа. При наличии метастазов у пациента материал может быть взят оттуда, а не из первичного очага. Метастазирование – это способность опухолевых клеток распространяться по организму за пределы легких по кровеносным или лимфатическим сосудам в другие части тела. Таким образом, формируются «копии» опухоли, которые зачастую представляют большую опасность, чем сам первичный очаг. Наиболее частыми местами расположения метастазов в случае рака легкого являются другое легкое, головной мозг, печень, кости и надпочечники.

Определение метода биопсии зависит от локализации места, из которого будет производиться забор материала. 

Активирующая мутация EGFR

Ген EGFR кодирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, epidermal growth factor receptor), который относится к поверхностным рецепторам. Поверхностными рецепторами называют белковые структуры, расположенные на поверхности клетки. Примерно в 20 % случаев НМРЛ выявляется активирующая мутация, что приводит к проявлению данным рецептором повышенной активности.  «Атипичные» клетки с избыточно активным EGFR начинают быстро неконтролируемо делиться. Анализ на эту мутацию рекомендуется проводить при всех гистологических типах НМРЛ. При плоскоклеточном раке мутации EGFR встречаются очень редко. Однако в некоторых случаях такой анализ проводят и при плоскоклеточном типе рака — у никогда не куривших пациентов. Пациентам назначаются ингибиторы EGFR, которые блокируют высокую активность белка, что замедляет беспорядочный рост опухоли.

Мутации в гене KRAS

Ген KRAS кодирует белок под названием K-Ras, который является частью внутриклеточного сигнального пути и помогает клеткам расти и делиться, контролируя выживаемость клетки. Таким образом мутация в данном гене приводит к нарушению нормальной регуляции цикла жизни клетки. Данное патологическое изменение в генах встречается в 27 % случаев рака легкого.  Выявление данной мутации гена KRAS рекомендуется проводить пациентам с метастатическим НМРЛ для определения вариантов индивидуализированного лечения. 

Перестройка гена ALK

Ген ALK кодирует еще один поверхностный рецептор – рецептор киназы анапластической лимфомы (ALK, anaplastic lymphoma kinase). При появлении изменений в данном гене в опухолевых клетках повышается активность данного рецептора, что провоцирует быстрый рост опухоли. «Перестройка» заключается в слиянии одного гена с другим с образованием совершенного нового. Анализ на данное генетическое событие рекомендуется проводить при НМРЛ с распространенным процессом, а именно при аденокарциномах, крупноклеточном раке и опухолях неустановленного типа. При плоскоклеточном раке перестройка данного гена ALK встречается довольно редко. Пациентам назначают препараты, относящиеся к группе ингибиторов тирозинкиназы, которые присоединяются к внутриклеточной части рецептор ALK, что приводит к прекращению передачи сигнала, заставляющего клетку расти и делиться. Таким образом, таргетная терапия способна замедлять рост опухоли.

Мутация BRAF V600E

BRAF является белком внутриклеточного сигнального пути, который учувствует в регуляции деления клеток и контроле клеточной выживаемости. Распространенность мутации V600E в данном гене составляет 2 % случаев. Анализ на эту мутацию рекомендуется проводить при всех гистологических типах НМРЛ.  Данная мутация чаще всего связана с наличием статуса курения. Пациентам назначают препараты из группы ингибиторов тирозинкиназы, которые блокируют сигналы, исходящие от внутриклеточного белка BRAF, подавляя рост опухолевых клеток.

Перестройка гена ROS1

ROS1 представляет собой поверхностный рецептор, который в редких случаях рака легкого повышает свою активность. Повышенная активность рецептора связана с перестройкой соответствующего гена. Доля данной мутации среди всех случаев НМРЛ составляет 2 %. Анализ на данную генетическую аномалию рекомендуется проводить при всех гистологических типах НМРЛ. Пациентам назначают препараты, относящиеся к группе ингибиторов тирозинкиназы, которые присоединяются к внутриклеточной части рецептор ROS1, что приводят к прекращению передачи сигнала, заставляющего клетку расти и делиться. Таким образом, таргетная терапия способна замедлять рост опухоли.

К числу других изменений в генах, имеющих отношение к раку легкого, относятся:

• слияние генов NTRK с другими генами;
• высокий уровень амплификации MET;
• пропуск экзона 14 в гене MET;
• перестройки гена RET;
• мутации HER2;

Опухоли легкого у разных пациентов могут различаться на клеточном уровне. Молекулярные исследования показывают, есть ли маркеры в клетках опухоли, а если есть, то какие. Несмотря на то, что ученые все больше и больше узнают о мутациях генов, только некоторые изменения генов можно лечить с помощью таргетной терапии. Некоторые виды лечения одобрены на территории Российской Федерации, однако другие препараты доступны только при участии в клинических исследованиях.

Клинические исследования — это научные исследования, организованные для изучения новых методов лечения; для исследования новых комбинаций существующих методов лечения или изменения способов их применения, чтобы сделать их более эффективными или уменьшить побочные эффекты и для сравнения эффективности препаратов. Таким образом участвующие люди могут получить лечение, которое еще не вошло в повседневную практику. Безусловно вы можете узнать у лечащего врача, проводится ли сейчас какое-либо клиническое исследование, к которому вы могли бы присоединиться. Вы имеете право принять или отказаться от участия без каких-либо последствий для дальнейшего лечения. Попросите вашего врача рассказать вам о всех плюсах и минусах данного метода. 

Существует множество различных методов таргетной терапии НМРЛ, и ваш врач благодаря результатам молекулярно-генетического исследования сможет выбрать один из вариантов, поэтому выявление маркеров так важно.